【重磅】《Science》：抗衰新机制！调节受损免疫细胞或可延缓衰老

在这项研究发现，小鼠的T细胞由于线粒体转录因子A（TFAM）缺失而导致线粒体功能失调，会加速衰老，引发了许多与“老年病”，包括代谢、认知、身体和心血管的改变，这些变化共同导致了小鼠的过早死亡。通过阻断由细胞引起的炎症或增加关键代谢分子的供应，可以减轻啮齿动物衰老相关症状的严重程度。

论文截图

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来源：Science

澳大利亚RMIT大学免疫学家Kylie Quinn说，“这是一个惊艳的成果，它直接将新陈代谢、炎症和衰老联系起来，通过彻底的研究确保是T细胞导致小鼠的加速衰老”。

随着年龄的增长，身体机能逐渐下降。T细胞抵抗病原体的能力也随之降低，所以老年人更容易被感染，对疫苗的反应也相对较差。原因之一是细胞内的动力装置——线粒体慢慢出现故障。

左：野生型小鼠；右：基因修饰小鼠Tfamfl/flCd4Cre。2个月的基因修饰小鼠表现出与22个月的野生型小鼠的衰老迹象。

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为了研究T细胞代谢下降对机体衰老的影响。科学家将小鼠的基因进行修饰（Tfamfl/flCd4Cre小鼠），Tfamfl在CD4和CD8 T淋巴细胞中不再表达，这个基因的缺陷导致了小鼠体内CD4和CD8 T细胞总循环的数量减少，从而T细胞mtDNA的数量急剧下降以及关键电子传递链成分的表达失败，这使得T细胞的代谢向糖酵解方向发展。

这种基因缺陷的小鼠，在2个月大时就表现出正常小鼠22个月大时才会出现的线粒体功能障碍。这种线粒体的衰退与Th1细胞的扭曲关联，表现为I型炎症细胞因子IFN-γ and TNF-α的大量分泌以及Th1细胞助调节器T-bet的表达。除了这种促炎表型外，这种2个月大的Tfamfl/flCd4Cre小鼠出现与正常小鼠22个月才会出现的免疫缺陷。

在人类中，炎症衰老预示着患心血管疾病、神经性退行性变、衰弱和多病。这种基因变异的小鼠从7个月大就开始衰老，逐渐表现出贫血、后凸畸形和低体重。这种小鼠的另一种表现是活力和运动速度降低，并且平均寿命较正常小鼠减少一半（483天和984天）。

令人振奋的是，科学家不但发现了T细胞加速衰老的机理，同时也提出可能的预防衰老的手段。

给Tfamfl/flCd4Cre小鼠注射依那西普后，小鼠的握力、心血管指标、迷宫中的认知表现等都得到了显著提升。

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来源：参考资料[1]

首先，研究人员给Tfamfl/flCd4Cre小鼠注射了依那西普（etanercept），这是一种可以阻断T细胞释放细胞因子TNF-α药物。几周后，观察到小鼠的肌肉力量增强，大脑的认知功能也有所提高，心脏功能得到改善。

他们发现Tfamfl/flCd4Cre小鼠衰老的同时，外周组织的NAD+/NADH比值较低，这与衰老过程中NAD+水平下降是一致的。NAD+是一种代谢辅助因子，在线粒体功能中发挥关键作用，恢复NAD+水平可以保护机体免受年龄相关疾病的侵袭。最近的数据支持补充NAD+前体烟酰胺核苷（NR）可以减少衰老炎症。

为了研究提高NAD+能否防止炎症衰老造成的组织损伤，科学家给Tfamfl/flCd4Cre小鼠进行了10周烟酰胺核苷的补充，以恢复NAD+/NADH的正常比值。尽管烟酰胺核苷没有使小鼠的体重下降以及逆转Th1细胞表型，但成功扭转了骨骼肌流失和贫血。此外，很多小鼠的心血管恶化也得到了改观，并且活力水平也得到了提高，成功防止了组织衰老和炎症。科学家还通过肝脏转录组学的研究对比，以及IPA基因作用通路分析烟酰胺核苷治疗脂质代谢、炎症、发病率和死亡率的相关通路的对比得出，烟酰胺核苷可以预防小鼠衰老相关的转录变化。

随着人类预期寿命的不断延长，我们迫切需要了解衰老导致疾病增高的共同分子通路。研究表明，免疫系统的代谢变化导致其他组织衰老，造成疾病的多发和早亡。T细胞的代谢失调会引发1型细胞因子风暴，导致多组织衰老。此外，使用这种多病和早衰的小鼠新模型来测试可能延缓衰老的药物，发现使用NAD+前体可以预防与持续炎症相关的组织损伤，支持了其预防与衰老相关疾病的潜力。但是针对衰老或提高NAD+水平是否会对因衰老导致的恶性疾病或细胞因子释放综合征相关的疾病有积极影响还需要进一步研究。

然而，其他科研人员质疑这些结果与正常老化的相关性。西北大学费恩伯格因源的线粒体生物学家Navdeep Chandel指出，被基因修饰的小鼠的线粒体受损程度要比正常老去小鼠严重的多，所以他认为，我们正常人的T细胞是不会对衰老产生太大影响的。当然，也不排除线粒体功能失调的T细胞会导致一部分人早衰，并且在相对年轻的时候罹患老年病。这种机制可能导致70-80岁老人多病的情况。

Buck研究所的分子生物学家Judith Campisi对这篇研究的质疑表示赞同。她说，这项研究增加了免疫系统如何随年龄的增长而变化的理解，但是，这种基因修饰的模型在多大程度上模仿了自然衰老，她表示怀疑。

尽管这项科学研究还存在一些争论，但是可以看出免疫力和衰老的紧密关联。提高自身免疫力，保持免疫细胞的健康，维持机体各项指标的平衡，是永葆青春的不二法宝。